Ο νεογνικός ίκτερος είναι συχνό κλινικό εύρημα στην παιδιατρική πράξη. Περίπου 30% με 50% των τελειόμηνων υγιών βρεφών εμφανίζουν παροδικό ίκτερο τρείς έως πέντε ημέρες μετά την γέννα. Ο ίκτερος είναι κυρίως εμμέσου τύπου και οφείλεται σε ανωριμότητα του ηπατικού ενζύμου glucuronosyl transferase που συντελεί στην μετατροπή της χολερυθρίνης από έμμεση σε άμεση και συχνά παρατείνεται με τον μητρικό θηλασμό, την σηψαιμία, αιμόλυση, υποθυρεοειδισμό ή πυλωρική στένωση.
Σε αντίθεση η υπερχολερυθριναιμία άμεσου τύπου είναι πάντοτε παθολογική και οφείλεται σε δυσλειτουργία του ηπατικού κυττάρου ή των χοληφόρων και προκαλείται από πολλά νοσήματα που έχουν διαφορετική αντιμετώπιση. Ο νεογνικός χολοστατικός ίκτερος αναφέρεται σε συχνότητα 1: 2.500 γεννήσεις. Συνεπώς, ο παρατεταμένος κλινικός ίκτερος πέρα των 14ων ημερών πρέπει να ερευνάται για να προσδιορισθεί εάν είναι άμεσου τύπου. Εάν σε νεογνό βρεθεί ότι άμεση χολερυθρίνη είναι >1 mg/dl χρειάζεται περαιτέρω διερεύνηση για να αποκλεισθούν παθήσεις των χοληφόρων ή σύνδρομα νεογνικής ηπατίτιδας και μεταβολικών νοσημάτων.(Πίνακας 1).
ΠΙΝΑΚΑΣ 1. Κοινές παθήσεις χοληφόρων στην νεογνική ηλικία.
Α) ΑΠΟΦΡΑΞΗ ΧΟΛΗΦΟΡΩΝ
- ατρησία χοληφόρων
- κύστη χοληφόρου πόρου
- σύνδρομο ένδειας χοληφόρων – σύνδρομο Alagille
- νεογνική σκληρυντική χολαγγειίτιδα
- συγγενής ηπατική ίνωση/ νόσος Caroli
- χολολιθίαση, ίζημα χοληδόχου κύστεως
- διάτρηση κοινού χοληφόρου πόρου
- καρκίνωμα
B) ΕΝΔΟΗΠΑΤΙΚΑ ΧΟΛΟΣΤΑΤΙΚΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ
- Σταδιακή οικογενής ενδοηπατική χολόσταση (PFIC)
- Type 1 (νόσος Byler, ελάττωμα στην p–typeATPase)
- Τype 2 (ελάττωμα σε canalicular bile acid pump)
- Τype 3 (defect MDR 3 phopholipid transporter)
- Διαταραχές στη σύνθεση των χολικών αλάτων
- Κληρονομική χολόσταση με λεμφικό οίδημα (σύνδρομο Aegenaes )
- Σύνδρομο Dubin– Johnson (έλλειψη MRP2)
Γ) ΣΥΝΔΡΟΜΑ ΝΕΟΓΝΙΚΗΣ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑΣ
- Ιδιοπαθής νεογνική ηπατίτιδα
- Λοίμωξη από αδενοϊό, παρβοϊό Β19, εντεροιό, ρεοιό τύπου 3
- Ουρολοίμωξη, Σηψαιμία, Φυματίωση, Τοξόπλασμα, Μαλάρια
- TORCH: Tοξόπλασμα, ερυθρά, κυτταρομεγαλοιός, HSV, Herpes zoster, HHV6, HBV, HIV.
Δ) ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΑ
-
Έλλειψη α1-αντιθρυψίνης
-
Κυστική ίνωση
-
νεογνική αιμοχρωμάτωση
-
Ενδοκρινοπάθειες
-
Δυσλειτουργία υποθαλάμου,
-
Υποθυρεοειδισμός
-
Γαλακτοζαιμία
-
Διαταραχές μεταβολισμού αμινοξέων
-
Τυροσιναιμία, Υπερμεθιονιναιμία
-
Διαταραχές μεταβολισμού λιπιδίων
-
Νόσος Neiman–Pick, Gaucher, Wolman
Ε) ΤΟΞΙΚΑ
Τοξίνες, παρεντερική διατροφή
ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ
Οι κλινικές εκδηλώσεις ηπατικής δυσλειτουργίας που ο παιδίατρος θα αναζητήσει στην κλινική εξέταση του βρέφους με χολόσταση είναι: η ηπατοσπληνομεγαλία, τα σκουρόχρωμα ούρα, τα άχρωμα κόπρανα. Άλλα συμπτώματα που συνδένται με ηπατική χολόσταση είναι: το δυσμορφικό προσωπείο (γενετικά νοσήματα, σύνδρομο Alagille), το μικρόσωμο βρέφος IUGR (συγγενείς λοιμώξεις), η μικροκεφαλία, συγγενείς ανωμαλίες όπως καρδιακό φύσημα, πολυσπληνία, situs inversus σε παιδιά με (ατρησία χοληφόρων), μάζα στο δεξιό υποχόνδριο (κύστη χοληδόχου πόρου),ευερεθιστότητα, εμετοί, λήθαργος (γαλακτοζαιμία και τυροσιναιμία), ασκίτης, οίδημα, διαταραχές της πήξης του αίματος (οξεία νέκρωση,μεταβολικά νοσήματα) και νευρολογικές διαταραχές (σύνδρομο Zellweger και μιτοχονδριακά νοσήματα),υπογλυκαιμία, υπεραμμωνιναιμία (μεταβολικά νοσήματα).
Η διερεύνηση πρέπει να αρχίζει αμέσως ιδιαίτερα όταν το βρέφος είναι άνω των 30 ημερών για να μην χαθεί πολύτιμος χρόνος στην έγκυρη διάγνωση και αντιμετώπιση κυρίως της ατρησίας χοληφόρων και της πρόληψης εγκεφαλικής αιμορραγίας. Βρέφη άνω των δύο μηνών, με ατρησία των χοληφόρων εμφανίζουν ταχεία ηπατική ίνωση και έχουν υψηλό ρίσκο αποτυχίας της εγχείρησης Kasai και μοιραία οδηγούνται στην μεταμόσχευση ήπατος. Γίνεται εργαστηριακός έλεγχος για την εκτίμηση της συνθετικής και λειτουργικής ικανότητας του ήπατος όπως SGOT, SGPT, GGT, ολική και άμεση χολερυθρίνη, χοληστερόλη, γλυκόζη, αλβουμίνη, παράγοντες πήξης, επίπεδα αμμωνίας και λιποδιαλυτών βιταμινών, κ/α αίματος, ρινοφαρυγγικούκαι ορθού, α1-αντιθρυψίνη και φαινότυπος, Galactose-6-phosphate-uridyl transferase, αμινόγραμμα πλάσματος,τριγλυκερίδια, αέρια αίματος, γαλακτικό οξύ, κορτιζόλη, TSH, T4, T3, φερριτίνη, χολικά άλατα, καρυότυπος, τεστ ιδρώτα. Ούρα: ανάλυση, κ/α, αμινόγραμμα, οργανικά οξέα, αναγωγικές ουσίες, χολικά άλατα. Επίσης, γονιδιακά test για το σύνδρομο Alagille και τις τρείς μορφές του συνδρόμου της σταδιακής οικογενούς ενδοηπατικής χολόστασης (progressive familial intrahepatic cholestasis), έχουν αρχίσει να χρησιμοποιούνται με μεγαλύτερη ευχέρεια.
Το υπερηχογράφημα ήπατος είναι η πιο χρήσιμη αρχική ακτινολογική μελέτη, διότι καθορίζει την περαιτέρω διαγνωστική πορεία. Εάν υπάρχει κύστη χοληδόχου πόρου, ο ασθενής παραπέμπεται για χειρουργική επέμβαση. Το υπερηχογράφημα εξετάζει την ηπατική δομή, μέγεθος του σπληνός και την παρουσία λίθων εντός των χοληφόρων, την παρουσία ή απουσία της χοληδόχου κύστεως. Η αξονική τομογραφία δεν προσθέτει στοιχεία πέραν από αυτά του υπερηχογραφήματος και απαιτεί αναισθησία.
Η μαγνητική χολαγγειογραφία (MRC) με Τ2-weightedλήψεις χρησιμοποιείται σε όλες τις ηλικίες παιδιών και σε πιλοτικές μελέτες για την διάγνωση ατρησίας χοληφόρων. Μεγαλύτερη εμπειρία απαιτείται στη χρήση σε μικρά βρέφη.
Εάν το υπερηχογράφημα ήπατος είναι φυσιολογικό, τότε ακολουθεί μελέτη HIDA με παράγωγα technitium 99για να ελεγχθεί η βατότητα των ενδο- και εξωηπατικών χοληφόρων. Όμως πολλές παθήσεις του ήπατος οδηγούν σε μειωμένη πρόσληψη technitium 99 από τον ηπατικό ιστό ενώ τα σύνδρομα ένδειας χοληφόρων οδηγούν σε απουσία απέκκρισης του σκιαγραφικού. Έτσι μετά την HIDA, για να επιβεβαιωθεί η διάγνωση απαιτείται διαδερματική βιοψία ήπατος.
Η διαδερμική βιοψία ήπατος παραμένει η καλύτερη εξέταση που οδηγεί στην σωστή διάγνωση και εκτελείται και σε πολύ μικρά νεογνά χωρίς δυσκολία. Τελευταίες μελέτες έδειξαν ότι η διάγνωση της ατρησίας των χοληφόρων γίνεται σωστά στο 90% με 95% των ασθενών. Στον ηπατικό ιστό γίνονται εκτός από την συνήθη ιστολογική εξέταση, ειδικές χρώσεις για ανίχνευση ίνωσης, λίπους, χαλκού, γλυκογόνου, αλλά και ανοσοιστοχημεία και ενίοτε καλλιέργεια ιστού και PCR. Ο ιστός εξετάζεται με το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο για παθήσεις μιτοχονδριακών λυσσωσωμικών και άλλων μεταβολικών διαταραχών. Τμήμα ηπατικού ιστού φυλάσσεται σε -70° Cγια ενδεχόμενη ενζυματική ανάλυση. Εάν η βιοψία ήπατος είναι χαρακτηριστική ατρησίας χοληφόρων το νεογνό οδηγείται σε λαπαροτομή με χολαγγεκογραφία για επιβεβαίωση της διάγνωσης και χειρουργική αποκατάσταση με την μέθοδο πυλαιονηστιδικής αναστόμωσης (μέθοδο KASAI).
Η διαδερμική χολαγγειογραφία μπορεί να χρειασθεί για την απεικόνιση των χοληφόρων σε συγκεκριμένα βρέφη (όπως σε διάταση των ενδοηπατικών χοληφόρων. Όμως υπάρχει γενικότερη τεχνική δυσκολία στον καθετηριασμό των μικρών ενδοηπατικών χοληφόρων των νεογνών που καθιστά αυτή την μελέτη δύσκολη.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1. Guideline for the Evaluation of Cholestatic Jaundice in Infants: Recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004;115-128
2. David Perlmutter, Ramiro Anthero Azevedo, DeirdreKelly, Ross Shepherd, Yusaku Tazawa MetabolicLiver Disease: Working Group Report of the FirstWorld Congress of Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition, J Pediatr GastroenterolNutr 2002; 35: S 180-186
3. F. J. Suchy, R.J. Sokol, W. F. Balistreri ed. Approach to the infant with cholestasis In: Liver Disease in Children. 2nd edition. Philadelphia: Lippincott and Wilkins. 2001: 187-194
4. Mieli-Vergani G, Howard ER Portman B, et al. Late referral for biliary atresia-missed opportunities for effective surgery (Comments). Lancet 1989;(1):421-423.
5. Hussein M, Mieli-Vergani G, Howard ER et al. Jaundice at 14 days of age: exclude biliary atresia. Arch Dis Child 1991;66:1177-1179.
6. Krantz ID, Piccoli DA, Spinner NB. Alagille syndrome. J Med Genet 1997;34:152-157.
7. Maggiore G, Bernard O, Hadchouel M, et al. Diagnostic value of serum gamma-glutamyl traspeptidase activity in liver diseases in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1991;12:21-26.
8. Bull LN, Carlton VE, Stricker NL, et al. Genetic and morphological findings in progressive familial intrahepatic cholestasis (Byler disease [PFIC-1] and Byler syndrome):evidence for heterogeneity. Hepatology 1997;26:155-164.
9. Rosenthal P, Miller JH, Sinatra FR. Hepatobiliary scintigraphy and the string test in the evaluation of neonatal cholestasis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1989;8:292-296.
10. Jansen PL, Muller MM. Progressive familial intrahepatic cholestasis types 1, 2, and 3. Gut 1998;42:766-767.
11. Lai MW, Chang MH, Hsu SC, et al. Differential diagnosis of extrahepatic biliary atresia from neonatal hepatitis : a prospective study [Comments]. J Pediatr Gastroenterol Nurt 1994;18:121-127.
12. Gilmour SM, Hershkop M, Reifen R, et al. Outcome of hepatobiliary scanning in neonatal hepatitis syndrome. J Nucl Meb 1997;38:1279-1282.
13. Guelrud M, Jaen D, Plaz J, et al. ERCP in the diagnosis of extrahepatic biliary atresia [Comments]. Gastrointest Endosc 1991;37:522-526.
14. Wilkinson ML, Mieli-Vergani G, Ball C, et al. Endoscopic retrograde cholangiopancreatography in infantile cholestasis. Arch Dis Child 1991;66:121-123.